對(duì)于基因毒性雜質(zhì)分析試驗(yàn)，超的有機(jī)物含量要達(dá)到很低的水平，這樣才能避免水中的有機(jī)物對(duì)ppb級(jí)LC-MS分析結(jié)果的影響。為了保證水質(zhì)始終達(dá)到要求，選擇一款帶有TOC在線檢測(cè)功能的超尤為重要。

　　01 基因毒性雜質(zhì)是什么 ?

　　基因毒性雜質(zhì)(Genotoxic impurities， GTIs)是指能直接或間接損傷細(xì)胞DNA，產(chǎn)生致突變和致癌的物質(zhì)，在新藥合成，原料純化，倉儲(chǔ)運(yùn)輸?shù)冗^程中都可能產(chǎn)生。因其毒性較強(qiáng)，很低濃度即可造成人體遺傳物質(zhì)的損傷，導(dǎo)致基因突變甚至可能促使腫瘤發(fā)生，在用藥安全性方面一直備受關(guān)注。

　　近年來，不少上市藥品被發(fā)現(xiàn)含有痕量基因毒性雜質(zhì)殘留而被召回。國(guó)內(nèi)外醫(yī)藥企業(yè)及監(jiān)管機(jī)構(gòu)都在強(qiáng)化藥物中基因毒性雜質(zhì)的檢測(cè)和控制。各國(guó)的法規(guī)機(jī)構(gòu)如ICH、FDA、EMEA、USP、NMPA機(jī)構(gòu)等都對(duì)基因毒性雜質(zhì)控制發(fā)布相關(guān)指導(dǎo)原則，中國(guó)2020版藥典也新增了《遺傳毒性雜質(zhì)控制指導(dǎo)原則》，旨在為藥物中基因毒性雜質(zhì)的控制提供技術(shù)指導(dǎo)。

　　基因毒性雜質(zhì)的控制和檢測(cè)已經(jīng)是越來越多的藥企在新藥研發(fā)過程中關(guān)注的重點(diǎn)問題之一。

　　02 基因毒性雜質(zhì)分析檢測(cè)

　　分析基因毒性雜質(zhì)挑戰(zhàn)性高，一些大的儀器廠商，Waters，安捷倫等分析儀器供應(yīng)商都為基因毒性雜質(zhì)的分析提供了專門的解決方案。

　　分析的挑戰(zhàn)來自于哪里呢 ?

　　· 樣品的基質(zhì)復(fù)雜，需要合適的前處理方法進(jìn)行分離純化。

　　· 雜質(zhì)含量很低，基質(zhì)/輔料干擾大，對(duì)分析儀器的靈敏度、特異性要求高。

　　· 因雜質(zhì)的穩(wěn)定性、揮發(fā)性等物理性質(zhì)不同，需要選擇不同的檢測(cè)方法和分析儀器。

　　· 因藥品的服藥期長(zhǎng)短不同，雜質(zhì)的控制閾值不同，需要開發(fā)擁有多種檢測(cè)限的分析方法，使用不同靈敏度的儀器。

　　隨著分析技術(shù)的不斷進(jìn)步和分析方法的不斷優(yōu)化，對(duì)于基因毒性雜質(zhì)檢測(cè)的靈敏度要求越來越高。以前，分析基因毒性雜質(zhì)，將 HPLC (配有 UV/Vis 檢測(cè)器)及 GC(配有 FID 檢測(cè)器)作為常規(guī)分析方法。近年來，LC-MS和GC-MS等分析方法正在被越來越多的使用，檢測(cè)限一般在ppb級(jí)，以獲得更高的靈敏度和特異性。

　　03 選擇機(jī)的要點(diǎn)來了~~ 劃重點(diǎn)

　　通常，分析儀器的廠商會(huì)建議用戶在基因毒性雜質(zhì)檢測(cè)中，試品、對(duì)照品等溶液的配置時(shí)，要配套使用超純水設(shè)備。在選擇時(shí)，除了要求水質(zhì)電阻率達(dá)到18.2兆歐外，特別要注意的還有超純水中總有機(jī)物(TOC)這個(gè)指標(biāo)。

　　為什么要強(qiáng)調(diào)TOC這個(gè)指標(biāo) ?

　　· 有機(jī)物可能會(huì)干擾色譜圖，導(dǎo)致基線漂移或者出現(xiàn)雜峰。

　　· 有機(jī)物可能會(huì)阻塞色譜柱，降低檢測(cè)的靈敏度。

　　理論上，基因毒性雜質(zhì)檢測(cè)應(yīng)使用無有機(jī)物的超純水。受純化技術(shù)的限制，現(xiàn)實(shí)中這是無法達(dá)到的，只能使用有機(jī)物含量盡可能低的超純水，即超純水的 TOC 值越低越理想。市場(chǎng)上，不是所有品牌的超純水機(jī)都能做到極低的 TOC 水平，這個(gè)與對(duì)純化技術(shù)的認(rèn)知、系統(tǒng)的設(shè)計(jì)、水機(jī)的每個(gè)細(xì)節(jié)部分、材料的選擇標(biāo)準(zhǔn)都有關(guān)系，水機(jī)一些“隱藏的角落"對(duì)產(chǎn)水TOC值的高低影響很大。